很多医生不知道何首乌有肝毒性,修订内容涉及药品标签的

医药网4月2日讯 要求修改中成药说明书的背后,是国家规范该市场的决心。
40岁的家庭主妇孙雪在家里根本不能提中医药——这是自己这个文科生和理工男丈夫之间无法沟通的事。
时至今日,如果说中医药是否科学这个话题会让很多人“割袍断义”“夫妻反目”略显夸张,国内对此针锋相对的观点在最近几年越发尖锐却是不争的事实。
中成药修改说明书、医疗机构减少使用中药注射液,以及限制西医开中药的呼声,让迎来多项目利好政策的中医药仍然面临诸多挑战。在2019年全国“两会”上,全国政协委员赵超便大声疾呼:要消除对中药的偏见,完善评价管理机制,保护好中药发展。
修订说明书:中药也要标明“不良反应”
面对咽喉痛、牙龈肿痛、口舌生疮等通常被称为“上火”的症状时,牛黄解毒片是许多人首选的“降火药”。然而一纸公告让这款家中常备药有些难堪。
2019年3月8日,国家药品监督管理局发布公告,根据药品不良反应评估结果,为进一步保障公众用药安全,要求修订牛黄解毒制剂(包括片剂、丸剂、胶囊剂等)的说明书。
按照国家药监局要求,牛黄解毒制剂说明书修订后应增加警示语“本品含雄黄,不可超剂量或长期服用”,禁忌项写明“孕妇、哺乳期妇女禁用;婴幼儿禁用;对本品及所含成分过敏者禁用”。
此前,牛黄解毒片、牛黄解毒胶囊等药品说明书中,不良反应、注意事项均为“尚不明确”,禁忌项并不统一,有的列明孕妇禁用,有的则是孕妇、儿童禁用。
“不良反应尚不明确”仍普遍
2003年,马兜铃酸肾病的受害者联名公开信中提到,他们服用的龙胆泻肝丸的使用说明书,并不符合原国家食品药品监督管理局及药典对非处方药药品标签和说明书的有关规定。例如说明书里只列出了“主要成分”,而不是全部成分,另外没有标明“禁忌”和“不良反应”,抑或是写“尚不明确”。
事实上,在中成药的药物说明书里,“不良反应尚不明确”是一个普遍现象。原国家食品药品监督管理局和北京中医药大学的研究人员,在2017年搜集了市面上1618份中成药的说明书,其中80.2%的说明书写有“不良反应尚不明确”。
2018年至今,国家药品监督管理局至少发布14份公告,要求二十种以上中成药修改说明书,写明不良反应或注意事项。
对中国人来说,“不良反应尚不明确”似乎意味着“没有不良反应”。事实是这样吗?
近日,我国两名专家在消化疾病领域顶级期刊《胃肠病学》在线发表了题为《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》的研究论文。研究显示,在我国引起肝损伤的最主要药物中,各类保健品和传统中药占比26.81%,居首位。
此前,《凤凰周刊》的大陆中草药肝损伤调查与上述论文的结果相似。该调查显示,中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因。
事实上,“不良反应尚不明确”造成更严重的后果是患者的用药安全得不到保障。何首乌是造成肝损伤的典型中草药成分,这早已是不争的事实。近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份,其中严重不良反应以肝功能损害为主。
原国家食品药品监督管理局2014年发出的第61期《药品不良反应信息通报》指出,口服何首乌及其成方制剂有引起肝损伤风险。但这样的信息通报似乎并未影响相关企业。市面上销售的一些主要成分含有何首乌的药物,不良反应仍写着“尚不明确”,讽刺的是,它们的功效还都写有“补肝肾”。
“尚不明确”需追根溯源
值得一提的是,由于政策上的一些特权,“不良反应尚不明确”的中成药在我国并不违法,且它们数量庞大。
2006年3月,由原国家食品药品监督管理局发布的《药品说明书和标签管理规定》明确规定,药品说明书应当充分包含药品不良反应信息,详细注明药品不良反应。但原国家食品药品监督管理局在同年6月发布的《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求及撰写指导原则》明确了,对于“不良反应”“禁忌”“注意事项”等尚不明确的可在该项下以“尚不明确”来表述。
尽管文件要求生产企业应密切关注药品使用的安全性问题,并根据药品的临床使用情况,以及国家药品不良反应监测中心的公告,检索到的相关文献等,及时提出完善“不良反应”“注意事项”以及“禁忌”等项目内容的补充申请,但允许“尚不明确”很大程度上对中成药企业提供了政策便利。
一项研究显示,我国医疗机构、制药企业、患者对药品不良反应监测认识不够,
医疗机构出于自身利益的考虑,
瞒报、漏报现象严重,制药企业上报率低。2018年国家密集发布修改说明书的通知,也印证了企业对于不完善项目补充申请的积极性不够。
修改说明书是顺势而行
健康界梳理国家药监局发布的药品修订说明书通知发现,2018年以来,有至少20种中成药被要求修改说明书。其中包含蒲地蓝、藿香正气水、精乌胶囊、双黄连制剂等知名中成药。
北京中西医结合学会副会长赵锡银在接受健康界采访时表示,西药是化学提取而得,本身就是实验室产物,明确药物不良反应相对简单。中药在临床配伍上讲究“君臣佐使”“四气五味”,中药的一些单位药或许对脏器有损伤,但经过配伍后,是否会减轻相应的损伤,我国没有太多相关科学研究,而“尚不明确”成为缺少研究的“挡箭牌”。
2018年以来,中央和地方分别陆续出台多项配套政策,促进中医药现代化、标准化发展。在这样的大背景下,修改中成药说明书正是顺势而行。
2019年全国“两会”期间,由中国中医科学院筹建的中国中医药循证医学中心揭牌成立。这是全球首个中医药领域的循证医学中心。建立该中心旨在借助中国中医科学院的专家优势,联合国内各大科研机构,为中医药的有效性和安全性提供依据。
世界著名中医专家、中国工程院院士石学敏告诉健康界,抛开剂量谈不良反应是不科学的做法。化学药可以在剂量上非常精确地区分成人用药和儿童用药。中成药关于剂量方面的研究相对薄弱。“现在有了科技条件,中医药就必须要做药理试验和安全性试验。”石学敏说。
对中成药进行更权威的科学研究,对药品本身的认可度也有帮助。20世纪90年代,由石学敏主导研究的丹芪偏瘫胶囊曾被新加坡国立大学等国外名校做了包括药物有效性、安全性等十六项试验,试验结果都很正面,并被发表在国际杂志上。这大大增加了该药的国际认可度。
百姓:我们的下一代还吃中药吗?
中医药终究有很大群众基础。33岁的陈旭刚刚晋升为奶爸,从小感冒发烧都是清热解毒的中成药陪自己度过,当不足半岁的女儿发烧流鼻涕的时候,他却开始纠结。“周围年轻爸妈都在告诉我,中成药副作用不明,绝不能给婴幼儿使用。”陈旭说,自己这代人对中医文化的认可根深蒂固,当突然有人告诉自己“那不科学”时,自己仿佛经历了信仰崩溃一样不知所措。
并非所有年轻人都愿意去思考会颠覆认知的事。北京大学第一医院副主任药师赵宁曾经在电视台做过一档有关冬季预防感冒的科普节目。在那期节目的街头访问中赵宁发现,公众对于中成药信任程度之高远超过药品从业者的想象。很多人生病之后会首选中成药,这也从侧面反应出中成药规范化的重要性。
全国政协委员、中日友好医院保健部主任张洪春多次呼吁科学对待中成药。张洪春相信,多年来,包括国家医保中心和相关专家在内,均希望中成药企业抓紧进行上市后再评价,遵循大样本循证医学研究,将药品不良反应和副作用明确显示在说明书中,并且很多规模较大的中成药企业已经陆续在做这方面工作,这不仅对中成药的良性发展有较大促进作用,也是大势所趋,并不会影响药品销量。
“副作用和不良反应写得越清楚,一旦患者服药后出问题,企业责任越小。”张洪春深知,医疗界之所以长期存在对中成药的质疑声音,就是源于其副作用不明确,只要将这些写清楚就是很大进步,“况且很多药属于‘药食同源’,根本没有副作用。”张洪春说。
赵锡银的观点与张洪春相似。“出台这些要求是好事,规范中医药市场,还能保护老百姓健康,让老百姓清楚地知道,药品是否适合自己使用。”赵锡银说。
赵锡银表示,中医中药也需要现代化,中成药从业者需要用现代化的手段对单位药以及配伍配方进行研究。他说:“相信国家也会加大投资,加大研究队伍的建设。”
石学敏在许多场合表达过对中成药广告过多现象的反对。“药物有效,不要到处打广告,这不但引起科学界反感,更会造成老百姓乱用药。”
石学敏说,“企业有条件,应该在药物的有效性、安全度方面做更多研究,这对中药的发展以及获得全世界认可,有很大的作用。”
毫无疑问,从目前来看,中成药走上科学化的发展之路已成必然。作为从业者,赵宁更愿意看到一个规范化的中成药市场,他相信这其中拥有无限机遇,给予疗效明显的中成药更加科学系统的评估,这会让真正有临床实际价值的中成药脱颖而出。
“或许中成药无法进行类似西药的一致性评价,但中成药可以套用这个概念,做出中国人的创新,这种创新基于与以往完全不同的评价方式,这是利国利民的好事。”赵宁说。
行业:规范or产业洗牌?
关于说明书规范化对中成药产业的影响,专家们有不同的看法。
疫苗专家陶黎纳(微博名:疫苗与科学)坚定认为,明确包含有毒致癌成分的中成药应该被禁用,因为没有人是合适的用药对象。
有业内人士指出,副作用和不良反应“尚不明确”的本质是药品未进行三期临床试验,因此业内很难知晓究竟是否有不良反应。医学大V“棒棒医生”在接受健康界采访时表示,中成药上市拥有不必做三期临床试验的特权,一些所谓经典名方甚至免做临床试验,这是典型的不负责任行为,也是大量不良反应和副作用“尚不明确”的原因。如今不少中成药修改说明书是基于上市后大量不良反应的监测数据而做出的一种不得已的补救措施。
现代医学的拥簇者相信,所有上市药品都应进行近乎严苛的临床试验,更有极端的观点认为,只要严格试验,或许只有极少数中成药能够通过。
那么,一旦规范要求中成药,是否会给产业带来沉重打击呢?在“棒棒医生”看来,中成药很可能陷入“一管就死”的境地。不过,并非所有从业者支持这一观点。赵超相信,中成药生产标准化会发现其中存在的问题,是不断优化提升的过程,是高品质精标准的路径,能够体现出其适应性和精髓,这与化学药相同,都是为了指导消费者合理用药。
赵超坦言,精准化高标准必然让中成药行业向健康方向发展,体现更好的医疗价值,那么科技能力差、管理体系不成熟的中成药企业很有可能在优胜劣汰中“出局”。其实,早在2017年国家食药监总局印发《中成药通用名称命名技术指导原则》时,有关中成药产品和企业洗牌的担忧便已不绝于耳。征求意见稿指出,中成药不应采用“宝”“灵”“精”“强力”“速效”等夸大用词,“御制”“秘制”等溢美之词也被列入了中成药名字“黑名单”。
无论是修改说明书,还是中成药命名新规,在医保控费的背景下,规模小、生产不规范的中成药企业无疑会在行业浪潮中受到冲击。这并非危言耸听。作为行业从业者,赵超曾在2019年“两会”研讨会上直言,医疗合理用药与医保控费管理矛头处处都在指向中药,并加以限制,未来要做的是科学对待临床用量较大的中药品种,构建反映中医药临床疗效与作用特点的独特评价体系,让中西医临床用药上不再区分主次。
附:近期被要求修改说明说的常见药图片 1

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南都讯 实习生宋承翰
见习记者张胜坡近日,实名认证为空军军医大学唐都医院主治医师的一位微博用户发布微博称,她的一位孕妇患者在服用一款名为“固肾安胎丸”的保胎药后,出现重度肝功能损伤。该医生表示,这可能是由药物成分中具有肝毒性的制何首乌所致。在这条微博的留言中,多名女性表示在孕期曾服用过这款药品。

近日,国家药品监督管理局发布公告,决定修订胃痛宁片、化痔栓及消栓通络制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂)、接骨片、稳心制剂、牛黄解毒制剂、骨刺胶囊、骨刺片和蟾酥注射液等9种中成药说明书。其中胃痛宁片、化痔栓及消栓通络制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂)3种药品调出非处方药目录,转为处方药。

某三甲医院肝病医生向南都记者表示,很多医生不知道何首乌有肝毒性,相关药品应增加风险提示。她建议将含有何首乌的所有药品纳入处方药,避免公众误服相关药品造成肝损伤。

公告对9种药品说明书的不良反应、禁忌、注意事项等方面提出具体修订要求。公告还要求,药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书的补充申请,报省级药监部门备案。修订内容涉及药品标签的,应当一并进行修订;说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

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健康界梳理国家药监局发布的药品修订说明书通知发现,2018年以来,有至少20种中成药被要求修改说明书。其中包含蒲地蓝、藿香正气水、精乌胶囊、双黄连制剂等知名中成药。

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北京中西医结合学会副会长赵锡银在接受健康界采访时表示,西药是化学提取而得,本身就是实验室产物,明确药物不良反应相对简单。中药在临床配伍上讲究“君臣佐使”“四气五味”,中药的一些单位药或许对脏器有损伤,但经过配伍后,是否会减轻相应的损伤,我国没有太多相关科学研究,而“尚不明确”成为缺少研究的“挡箭牌”。

服用何首乌有肝损伤风险

2018年以来,中央和地方分别陆续出台多项配套政策,促进中医药现代化、标准化发展。在这样的大背景下,修改中成药说明书正是顺势而行。

据悉,何首乌按炮制方法不同可分为生何首乌和制何首乌。在传统医学界,生何首乌多用于风疹瘙痒,久疟体虚,肠燥便秘…;制何首乌多用于血虚萎黄,眩晕耳鸣,须发早白,腰膝酸软,肢体麻木…。

2019年全国“两会”期间,由中国中医科学院筹建的中国中医药循证医学中心揭牌成立。这是全球首个中医药领域的循证医学中心。建立该中心旨在借助中国中医科学院的专家优势,联合国内各大科研机构,为中医药的有效性和安全性提供依据。

南都记者注意到,服用何首乌及其成方制剂引发肝损伤的事件,在近年被多次公开报道,引起社会各界关注。

世界著名中医专家、中国工程院院士石学敏告诉健康界,抛开剂量谈不良反应是不科学的做法。化学药可以在剂量上非常精确地区分成人用药和儿童用药。中成药关于剂量方面的研究相对薄弱。“现在有了科技条件,中医药就必须要做药理试验和安全性试验。”石学敏说。

原国家食药监局2014年发布的《药品不良反应信息通报》提示,口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险,并介绍了四种可能增加肝损伤风险的因素,包括:超剂量、长期连续用药;服用生何首乌;有服用何首乌及其成方制剂引起肝损伤个人史;同时使用其他可导致肝损伤的药品。

精准化高标准必然让中成药行业向健康方向发展,体现更好的医疗价值,那么科技能力差、管理体系不成熟的中成药企业很有可能在优胜劣汰中“出局”。其实,早在2017年国家食药监总局印发《中成药通用名称命名技术指导原则》时,有关中成药产品和企业洗牌的担忧便已不绝于耳。征求意见稿指出,中成药不应采用“宝”“灵”“精”“强力”“速效”等夸大用词,“御制”“秘制”等溢美之词也被列入了中成药名字“黑名单”。

一项来自北京友谊医院肝病研究中心的研究显示,在29例因服用纯何首乌和含何首乌制剂引起的药物性肝损伤病例中,7名患者为轻度肝损伤,13名患者为中度,6名患者“中度-重度”,2名为患者为重度肝损伤。

资讯整合自人民网、健康界等

上述“固肾安胎丸”含有的何首乌被称为制何首乌,即经过炮制的何首乌,传统医学界认为炮制可以减轻某些中药材的毒性。“并不是说制何首乌就没有肝毒性”,某三甲医院肝病医生李梅告诉南都记者,无论如何炮制,无论炮制时间长短,均无法完全避免何首乌的肝毒性。她解释说,有研究测算过不同炮制方法和不同炮制时间下何首乌的化学成分的含量,发现其中有肝毒性的不同物质会有此起彼伏的变化。

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根据药监局的通报,何首乌造成的肝损伤多呈可逆性,停药或对症治疗后,预后多较好,但超剂量、长期连续用药则可能增加肝损伤风险。李梅也认同这一说法,但她补充说,如果药物性肝损伤发展成肝衰竭,就可能要做肝移植,“单纯内科治疗死亡率在60%以上”。

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医生建议在药品中添加肝损伤风险提示

南都记者注意到,在“固肾安胎丸”2016年修订的说明书中,成分表第一味即为制何首乌,但该药品的“不良反应”、“禁忌”均表述为“尚不明确”,“注意事项”和“药理毒理”这两项也均未提示存在可能造成肝损伤的用药风险。曾在孕期被医生开具过“固肾安胎丸”的一位女士告诉南都记者,医生给她开药时,并未告知她药品可能含有肝毒性。

“不良反应尚不明确,并不代表着没有不良反应”,李梅告诉南都记者,临床上开含有何首乌的中成药很常见,很多医生并不知道何首乌有肝毒性。“他们表示很惊讶,不知道这个情况,以为这个药是绝对安全的”,据她介绍,她所在医院拥有全国排名前20的生殖中心,里面的医生常给孕妇开这款中成药,却也不知道该药具有肝毒性。

因此,在李梅看来,所有含何首乌的制剂都有必要加入风险提示,告诉公众这些药物存在肝功能损伤的风险,让医生和患者有所警惕,“否则连开药的医生都不知道这药可能的不良反应而丧失警惕”。

南都记者注意到,原国家食药监局曾有过相关建议。上述《通报》曾建议,相关药品生产企业应按照《药品说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理局令第24号)要求,根据品种实际和不良反应监测情况完善药品说明书的安全性信息,提示用药风险;加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传,采取有效措施,降低用药风险。

“我们的药在审批的时候,药理、毒理、生殖毒性都是做过的,包括临床”,上述“固肾安胎丸”的生产企业——北京勃然制药有限公司的有关工作人员告诉南都记者,他们是按照国家规定做完相关研究,合格后才经批准生产的,并表示该药品“本来就是安全的”,国家和企业所开展的不良反应监测“从来没发生过一例”。

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医生建议将含有何首乌的药品全部纳入处方药

除临床应用不当外,患者自行服用或超量服用含何首乌药物的情况则更为常见。并且有研究显示,无论是常规服用剂量,还是超剂量服用何首乌相关制剂均可能会引起肝损伤。

据悉,近年来,部分含有何首乌的药品被纳入处方药,但仍有大量含有何首乌的药品可由公众自行购买。有统计表明,在《中国药典》2015
年版及《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂1~20
册)中,共有含何首乌的中成药314 种,含首乌藤的中成药46 种,但仅有5
个品种作为处方药管理(截至2016年11月)。

对此,李梅认为,有必要将含何首乌的药品全部纳入处方药,减少公众因自行食用或增加剂量造成肝损伤的风险,“绝不建议随便买到随便吃。”

此外,记者了解到,近年来有越来越多的中成药被列入处方药。在刚刚结束的全国两会上,全国人大代表、甘肃中医院大学医学院教授郭玫在接受北京青年报采访时表示,中药产品被列入处方药可以有效避免患者随意购买、盲目服用。

另据南都此前报道,有研究发现,中国大陆人群中,超1/4药物性肝损是因使用中草药和保健食品引起的。

“老百姓对于保健品和中药可能导致肝损伤风险的认识并不充分。保健品通常会认为有益无害,中药也常常被认为无不良反应,因此,临床上一旦出现肝损伤,很少有患者主动向医生报告保健品和中药的应用史,导致了保健品和中药引起的肝损伤被低估甚至忽略”,上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师茅益民此前告诉南都记者。

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